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Nature Medicine: 甘露糖可以缓解I型糖尿病等自身免疫疾病

永远的华西2018-06-12 06:43:32

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转自2017-07-25 奇点网


《自然医学》:惊喜!NIH、川大、山大、南大联合发现,遍地都是的甘露糖可以缓解I型糖尿病等自身免疫疾病 | 科学大发现



一说起食物中的糖,我们首先想到的通常是葡萄糖、果糖和蔗糖等等。这些对于糖尿病患者来说,真的是冤家一般的存在,不过,奇点糕要是跟大家说,有一种“糖”可以抑制I型糖尿病的发展,大家敢不敢信?


这个神奇的“糖”就是葡萄糖的“异构体姐妹”——D-甘露糖。D-甘露糖天然存在于许多水果中,比如因为“保健”效果被炒得火热的蔓越莓。D-甘露糖在我们血液中的水平还不到葡萄糖的1/5,也没有葡萄糖那么受到重视。不过,来自中美两国的研究人员通力合作,首次揭示出了D-甘露糖对T细胞的调节作用,以及通过饮水补充居然还可以抑制I型糖尿病等自身免疫性疾病的发生和发展[1]!

 

这项研究发表在今天的《自然医学》杂志上,研究由美国国立卫生研究院(NIH)、四川大学华西医院、山东大学和南京大学医学院附属鼓楼医院的研究人员共同完成[1]。研究的通讯作者是NIH的陈万军教授,陈教授硕士毕业于山东大学医学院,目前是NIH的终身教授[2]。研究的第一作者是来自华西口腔医院,目前是陈教授实验室一员的Dunfang Zhang博士。

陈万军教授

 

陈教授曾在2003年时首次发现了我们体内初始T细胞转化为调节性T细胞(Treg)的一个机制——由TGF-β蛋白介导,增加了初始T细胞中Foxp3基因的表达,促进它转化为Treg[3]。这项研究改变了过去大家对Treg的认识。

 

在这次的新研究中,D-甘露糖对自身免疫性疾病的抑制作用也正是通过这位Treg实现的。首先研究人员在培养基中对D-甘露糖和T细胞进行了共同培养,结果显示,D-甘露糖增加了Foxp3的表达,抑制了初始T细胞的增殖,增强了它向Treg的转化。在接下来的小鼠体内实验中,研究人员同样观察到了这个现象。这意味着,D-甘露糖可以提高体内Treg的水平

 

Treg作为维持体内免疫稳态的一个免疫细胞,也被科学界“寄予厚望”。它可以抑制效应T细胞的活化和增殖,调控不适当或者过强的免疫应答。科学家也发现,在一些自身免疫性疾病中,Treg功能丧失[4],因此,有不少研究都希望通过注射外源Treg或是激活体内的Treg来治疗自身免疫性疾病。


既然D-甘露糖能够增加Treg的水平,那么是不是也意味着有可能治疗自身免疫性疾病呢?为了验证这个想法,研究人员首先构建了Treg缺陷的I型糖尿病小鼠模型,在它们7.5周龄的时候开始在饮水中添加20%的D-甘露糖,此时小鼠处于血糖水平正常,胰岛刚刚开始出现炎症的糖尿病前期阶段[5]。

 

不出研究人员所料,不补充D-甘露糖的对照组小鼠在12-13周的时候开始出现一些糖尿病症状,到了第23周,80-90%的对照组小鼠都成了真正的“糖尿病鼠”。反观补充了D-甘露糖的小鼠,只有不到10%最终真的患上了糖尿病!受益于D-甘露糖的小鼠中,研究人员发现它们的胰岛炎症减轻了,胰岛细胞的数量也明显要多得多。

a:D-甘露糖补充小鼠(黑色圆形)和对照组小鼠(白色圆形)未患糖尿病的数量变化

b:D-甘露糖补充小鼠(下)和对照组小鼠(上)胰岛细胞数量的对比(箭头所指位置)

 

通过追踪,研究人员发现补充D-甘露糖的小鼠Treg的“活动频率”明显高于对照组小鼠,这说明D-甘露糖激活了Treg,让它们在小鼠的体内发挥了抑制作用。那么除了预防外,对于已经发生了糖尿病的小鼠,D-甘露糖还能有这样的抑制作用吗?

 

于是,研究人员又准备了两组小鼠,一组血糖在140–160 mg/dL之间,另一组更是高达200–230 mg/dL。研究人员将它们再分别分为两组,其中一组饮水中加入了D-甘露糖,一段时间后,他们发现,不额外进行任何治疗的情况下,D-甘露糖组小鼠的血糖水平基本保持不变化,而对照组的血糖分别飙升到了400-600mg/dL和500-600mg/dL!

血糖在140–160 mg/dL之间的D-甘露糖补充小鼠(黑色圆形)和对照组小鼠(白色圆形)在30天内血糖变化情况

 

在I型糖尿病上获得了成功的研究人员决定“趁热打铁”,再试试其他的自身免疫性疾病,于是他们创建了卵清蛋白诱导的气道炎症小鼠,在人体中,气道炎症通常是由哮喘等疾病引起的。在这些小鼠中,饮水中D-甘露糖的添加同样引起了Treg细胞的激活,抑制了肺部气道炎症的发展,减少了气道中粘液的产生,显著降低了嗜酸性粒细胞(哮喘中引起气道炎症的主要原因)的水平。

 

看来D-甘露糖的补充确实是可以治疗自身免疫性疾病的,不过除了观察到疗效外,研究人员当然也想知道,这背后的机制究竟是什么。鉴于在最初的体外和体内实验中都发现了Foxp3基因的表达,因此他们怀疑,D-甘露糖促进Treg水平的增加可能也是由TGF-β蛋白介导的。

 

事实证明,这个猜想是正确的!研究人员发现,D-甘露糖通过上调两个基因的表达增强了TGF-β的信号转导,而当TGF-β被人为阻断时,无论如何添加D-甘露糖都不能够使Foxp3基因表达量增加,也不能使培养基中和小鼠体内Treg的水平增加。并且,在TGF-β受体缺失的小鼠体内,补充D-甘露糖也不能够让初始T细胞转化为Treg。

 

更加值得注意的是,这个机制并不只在小鼠体内存在,研究人员还取得了人的T细胞,通过体外培养,也验证了D-甘露糖的补充通过TGF-β蛋白促进了初始T细胞向Treg的转化。


过去的一项研究证明,小鼠血液中D-甘露糖的水平增加至本来水平的9倍(从100到900µM)依然是安全的[6],这次的研究所使用的量与当年一样,研究人员同样没有观察到副作用。对于人来说,不超过2mM都是可以良好耐受的[7],而研究人员发现,只需要1mM的D-甘露糖,Treg的水平就可以有不小的提升,这意味着,如果这个方法能够进入临床,那么患者的安全性是有一定保障的。

 

总而言之,这个研究为我们揭示了一个过去从未发现的D-甘露糖对T细胞的调节机制,从临床应用上来看,它在治疗包括I型糖尿病在内的自身免疫性疾病上可能大有用武之地[1],加上D-甘露糖也非常容易获取,奇点糕想,这个研究可能为自身免疫性疾病这个“老大难”的治疗提供新的思路。


责任编辑:华西健客 柳塘压雪